遗传代谢线粒体肌病脑病伴高乳酸血症及卒中样发作MELAS：乳酸中毒和碳酸氢盐治疗

本文文献来源于uptodate，仅作为疾病科普，不可作为患者用药指导，以及商业宣传 ，如需具体文献解释，请自行查阅UPTODATE。

      乳酸性酸中毒的病因，引起乳酸中毒的病因很多，本文主要介绍遗传代谢相关疾病造成的B型乳酸酸中毒（发生于无明显全身性灌注不足的患者）B型乳酸酸中毒的原因包括：毒素诱导的细胞代谢损伤、局部组织缺血、二甲双胍血药浓度较高、恶性肿瘤相关性乳酸酸中毒、酗酒及药物诱导性线粒体功能障碍(常见于HIV感染者)。

发病机制

•乳酸酸中毒是住院患者代谢性酸中毒最常见的原因。组织氧合受损(导致无氧代谢增加)通常是乳酸盐生成增加的原因。

•乳酸酸中毒通常定义为血浆乳酸盐浓度高于4mmol/L，即使患者不存在全身性酸血症。

•乳酸盐积聚的原因通常包括：丙酮酸盐生成增加，丙酮酸盐向二氧化碳和水或葡萄糖的转化减少，细胞内氧化-还原状态改变使丙酮酸盐/乳酸盐比值向乳酸盐增多的方向转变。

乳酸产量增加

丙酮酸产量增加

糖原分解或糖异生中的酶促缺陷（与 1 型糖原贮积病一样）

呼吸性碱中毒，包括水杨酸盐中毒

嗜铬细胞瘤

β受体激动剂 

败血症 

丙酮酸利用受损

丙酮酸脱氢酶或丙酮酸羧化酶活性降低

• 先天性

• 可能与糖尿病、Reye 综合征有关

改变的氧化还原状态有利于丙酮酸转化为乳酸

提高新陈代谢率

• 癫痫大发作

• 剧烈运动

• 体温过低发抖

• 严重哮喘

氧气输送减少

• 震惊

• 心脏停搏

• 急性肺水肿

• 一氧化碳中毒

• 严重低氧血症（PO 2 <25 至 30 mmHg）

• 嗜铬细胞瘤

氧气利用率降低

• 氰化物中毒（氧化代谢减少），可能由氰化物中毒引起，或者在火灾中吸入含氮材料（如羊毛、丝绸和聚氨酯）热分解产生的蒸气产生的烟雾

• 齐多夫定或司他夫定导致药物诱导的线粒体功能障碍

• 败血症

D-乳酸酸中毒

乳酸利用的主要减少

低灌注和明显的酸血症

酗酒

肝病

机制不确定

恶性肿瘤

糖尿病，包括在组织缺氧情况下的二甲双胍

获得性免疫缺陷综合征

低血糖症

特发性

尽管此表已分为乳酸产量增加或乳酸利用减少，但列出的原因之间存在相当大的重叠。

      乳酸盐水平>2mmol/L意味着高乳酸血症，而乳酸酸中毒通常定义为血清乳酸盐浓度>4mmol/L。乳酸酸中毒是住院患者代谢性酸中毒最常见的原因。虽然酸中毒通常与阴离子间隙升高相关，但乳酸盐水平中度增加时，阴离子间隙可正常(特别是存在低白蛋白血症和阴离子间隙未得到适当校正时)。当乳酸酸中毒作为单纯的酸碱紊乱存在时，动脉pH值会降低。然而，其他共存疾病可将pH值升高至正常范围，甚至高于正常范围

      病理生理回顾乳酸盐生成和代谢的生化过程对理解乳酸酸中毒的发病机制非常重要。乳酸盐生成过量和代谢降低似乎在大多数患者中都存在。

      细胞氧化-还原状态会影响细胞乳酸盐生成。氧化与还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[即，NAD+(氧化型)与NADH(还原型)]比值反映了细胞质中的氧化-还原状态。

      NAD+和NADH参与了许多细胞氧化-还原反应中，两者分别作为电子受体和电子供体。丙酮酸和乳酸之间的平衡便是其中一种细胞氧化-还原反应，该反应由乳酸脱氢酶催化。因此，NAD+与NADH比值可影响丙酮酸盐和乳酸盐比值，以至于还原型氧化-还原状态(即，NAD+/NADH比值低)会使平衡从丙酮酸盐向生成乳酸盐的一侧倾斜。许多还原细胞质氧化-还原状态的因素也可加速丙酮酸盐生成，并同时损害线粒体氧化。这些因素联合增加丙酮酸盐和乳酸盐生成，同时损害线粒体丙酮酸盐摄取和氧化。氧输送或氧利用不充分及某些底物(如，乙醇)的快速氧化都具有这些作用。

      乳酸脱氢酶是生成乳酸盐L-异构体(L-乳酸盐)的立体定向催化酶，人体中，L-乳酸盐是合成和利用的主要异构体。尽管D-乳酸盐是哺乳动物新陈代谢的次要组分，但它是某些细菌和酵母菌的主要代谢产物。

      正常个体每日产生15-20mmol/kg乳酸。大部分源于葡萄糖代谢的糖酵解途径，而丙氨酸脱氨基也会产生乳酸盐，等量乳酸的利用维持了平衡。

      乳酸主要氧化成二氧化碳和水(70%-80%)以及用于产生葡萄糖(15%-20%)。少量乳酸盐还会转化为丙氨酸。乳酸的利用主要发生在肝脏，而肾脏、心脏和其他组织也有参与。葡萄糖(通过非肝脏组织)和糖原(通过肌肉组织)可产生大量乳酸。这些乳酸转运至肝脏，并在肝脏中再转变为葡萄糖，这个过程叫做Cori循环或乳酸循环。

      当乳酸在体液中积聚，其浓度升高时，细胞外的碳酸氢盐会缓冲几乎所有的氢离子。当机体利用乳酸盐时，无论是氧化为二氧化碳和水或转化为葡萄糖或丙氨酸，也会消耗氢离子，并生成碳酸氢盐分子。因此，在乳酸积聚的患者中，乳酸盐的利用将恢复碳酸氢盐浓度。

      乳酸盐积聚的机制 — 产生增加和/或利用下降都会造成过量乳酸盐积聚。一般而言，有3种机制导致乳酸盐积聚，这3种机制通常同时存在：

●丙酮酸盐产生增加。

●进入线粒体的丙酮酸盐减少，在线粒体中，丙酮酸盐会氧化为二氧化碳和水或转化为葡萄糖前体。

●细胞质氧化-还原状态转变，以至于NADH积聚和NAD+下降。这会驱使丙酮酸盐/乳酸盐比值向生成乳酸盐的一侧倾斜。

      在某些疾病中，乳酸盐生成过量似乎明确参与了代谢性酸中毒的发生。例如，癫痫大发作或极量运动后，血浆乳酸盐水平可一过性升高至15-25mmol/L[6]，而血液pH值可降低至6.8。然而，此类患者的乳酸盐利用率也可迅速增加至高达320mmol/h[2]。因此，癫痫发作或运动停止后，血液pH值和血浆碳酸氢盐水平可快速恢复正常。

      在休克(特别是脓毒性休克)相关性乳酸酸中毒中，乳酸盐生成显著增加(部分由于儿茶酚胺刺激了糖酵解)也起了重要作用。类似的机制可解释，大剂量吸入性β激动剂治疗重症哮喘时患者发生乳酸酸中毒的原因。

      癫痫大发作后患者明显具有极高的乳酸盐利用代谢潜力，这提示在休克等病症中一定存在乳酸盐利用下降的因素，此类患者尽管乳酸盐生成过量问题较轻微，但仍会发生乳酸酸中毒。

       一项观察研究阐明了乳酸盐代谢受损的重要性：以近似于休克时乳酸过量产生的速度将乳酸输入正常动物体内时，肝脏对乳酸盐的利用增加，因而动脉血pH值仅出现极轻微的下降。休克时，肝灌注下降和相关的细胞内酸中毒很可能共同导致了肝乳酸盐代谢的大幅降低。下列观察结果支持脓毒症中乳酸盐代谢减少的作用：当给予二氯乙酸盐时(一种丙酮酸脱氢酶活性刺激剂)，乳酸盐水平降低。

线粒体功能障碍 — 丙酮酸盐在细胞质中生成，有3条代谢途径：进入线粒体经丙酮酸脱氢酶氧化形成乙酰辅酶A(通过三羧酸循环进一步氧化，转化为脂肪，或形成酮酸)；进入线粒体经丙酮酸羧化酶生成草酰乙酸(此代谢物可以补充三羧酸循环或者转化为葡萄糖)；留在细胞质中转化成乳酸。

有多种先天性或获得性线粒体缺陷会损害丙酮酸盐的利用，从而可引起乳酸酸中毒

1、遗传性疾病–许多线粒体DNA遗传缺陷可引起了一系列疾病，这类疾病被合称为线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和脑卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)综合征。大约80%的这些患者存在一个线粒体基因点突变，该基因负责编码特定tRNA。

      MELAS — MELAS综合征为线粒体DNA突变引起的母系遗传性多系统疾病。此综合征的特征为出现脑卒中样发作，导致轻偏瘫、偏盲或皮质盲。其他常见特征包括局灶性或全面性癫痫发作、复发性偏头痛样头痛、呕吐、身材矮小、听力损失以及肌无力。许多tRNA突变都可引发MELAS，但80%的病例与m.3243A>G突变有关，10%与m.3271T>C tRNA突变有关。

      MELAS患者出现的脑卒中样发作特征为神经系统症状急性发作，以及脑弥散加权MRI显示高信号。出于以下几种原因，这些发作不同于典型栓塞性或血栓形成性缺血性脑卒中，因此称为“脑卒中样发作”：

●脑部病灶并不遵循血管分布。

●MRI表观弥散系数不一定降低(组织梗死时会降低)，甚至可能升高或出现混合模式。

●急性MRI信号改变并不静止不变，可能移行、波动或消退，并且变化比典型缺血性脑卒中更迅速、更常见。

MELAS通常在正常早期发育之后的儿童期显现。复发-缓解病程最常见，伴脑卒中样发作，导致进展性神经功能障碍和痴呆。

MELAS最初的诊断标准要求在40岁前出现卒中样发作，以癫痫发作或痴呆为特征的脑病，以及血液乳酸酸中毒或骨骼肌活检显示碎红纤维。然而，目前认识到更广泛的表型也符合该诊断，其中包括40岁以后临床发病。

治疗–MELAS患者的脑卒中样发作可由癫痫发作引起，而癫痫发作可致能量消耗、神经元损伤和血脑屏障破坏，进而导致血管源性水肿

      2019年一份共识声明推荐对伴有癫痫发作的MELAS患者积极使用抗癫痫发作药物治疗，首选静脉给予左乙拉西坦(20-40mg/kg，最大剂量4500mg)。其他方案包括苯妥英(15-20mg/kg，同时进行心脏监测)、苯巴比妥(10-15mg/kg，同时进行呼吸监测)，或拉考沙胺(200-400mg)。对于没有癫痫样发作事件史且脑电图显示无癫痫样活动的患者，尚不清楚抗癫痫发作药物的作用。对于脑卒中样发作患者，一些专家也会尽早静脉输注生理盐水来维持脑灌注，并输注含葡萄糖的液体来提供合成代谢的底物。

      补充精氨酸已用作MELAS患者的治疗方案，可每日口服精氨酸，也可在脑卒中样发作的急性阶段输注精氨酸。然而，该方案缺乏疗效证据。一篇系统评价纳入37项研究，包括3项非随机非盲研究、1项回顾性队列研究、33项病例报告或病例系列研究(无随机对照试验)，筛选出91例使用精氨酸治疗脑卒中样发作的线粒体病患者。结果发现，精氨酸治疗没有明显临床益处，证据的整体质量较低。然而，使用精氨酸治疗MELAS尚无明确共识。

       还需开展对照试验来确定精氨酸和瓜氨酸治疗是否对MELAS患者有益。

●机制–尚未充分明确MELAS患者发生脑卒中样发作的机制。

•一种理论认为，脑卒中样发作是由神经元过度兴奋的发作期脑电活动引起。该理论依据是MELAS患者的脑卒中样发作可由癫痫发作引起，而癫痫发作可致能量消耗、神经元损伤和血脑屏障破坏，进而导致血管源性水肿。此外，观察性数据表明，MELAS患者脑卒中样发作的临床、影像学、脑电图和神经病理表现与癫痫表现相似。

•血管理论认为，脑卒中样发作由线粒体细胞病变和线粒体血管病变共同导致。线粒体细胞病由脑组织中线粒体能量产生缺陷导致的能量耗竭所致。脑部小动脉和毛细血管的内皮肌和平滑肌细胞内线粒体异常可引起线粒体血管病，其可致血管舒张功能受损和血流灌注受损。一些研究表明，脑卒中样发作与一氧化氮(可介导血管舒张)缺乏有关，或者与血浆精氨酸或瓜氨酸(均是一氧化氮的前体)水平低有关。然而，缺乏有力证据表明脑卒中样发作期间灌注不足或缺血，而且伴随脑卒中样发作的脑部病灶并不遵循血管分布。

生酮饮食疗法 — 生酮饮食疗法(ketogenic dietary therapy, KDT)适用于某些线粒体病患者，尤其是耐药癫痫(线粒体功能障碍的常见表现)患者，以及丙酮酸脱氢酶缺乏症患者。但KDT禁用于线粒体DNA缺失相关肌病患者。KDT应由包括营养师在内的多学科团队实施，并密切监测血糖、电解质、胆固醇、骨密度以及提示肾绞痛或便秘的症状。儿科患者还应监测其生长情况。

      经典生酮饮食是一种高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食，可引起血浆酮体、胰岛素、葡萄糖、胰高血糖素和游离脂肪酸的代谢变化。酮体代谢的潜在机制可能有利于线粒体病患者，包括降低氧化应激水平，以及增加抗氧化剂和自由基清除剂的水平。

      2020年一篇系统评价纳入17份报告，根据纳入标准筛选出20例采用KDT的经基因检测证实线粒体病患者。结果发现，20例患者中有4例的临床表型得到逆转，8例难治性癫痫患者中有7例癫痫发作得到控制(其中4例暂时性得到控制)，10例肌肉受累患者中有3例肌肉症状获得改善。然而，5例线粒体DNA缺失相关肌病成人患者因发生横纹肌溶解而停止KDT。3例POLG致病性变异相关Alpers综合征患者在KDT治疗期间死亡，但其死亡与KDT无关。

一项前瞻性非盲研究显示，在22例使用KDT的癫痫合并线粒体病儿童患者中，有9例(41%)在3个月时癫痫发作减少≥50%。因无法耐受或依从KDT而退出研究的患者比例与此相近。

2、硫胺素缺乏–硫胺素是三羧酸循环中两个关键酶(即，丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶)的必要辅因子。硫胺素缺乏可引起乳酸酸中毒，特别是当硫胺素缺乏患者接受高葡萄糖负荷时(即，接受全肠外营养的患者)。尽管采用碳酸氢钠治疗，酸中毒仍持续存在，但静脉给予硫胺素后酸中毒可迅速缓解。有研究显示，危重症患者在使用硫胺素后，其乳酸清除率也会提高。

乳酸酸中毒的碳酸氢盐治疗

     乳酸酸中毒可降低血清碳酸氢盐浓度，其幅度与乳酸盐浓度增加幅度相近。乳酸盐是一种可代谢的有机阴离子，当其被氧化时，将生成碳酸氢盐。因此，如果通过成功治疗基础疾病(如，休克患者恢复灌注)消除了乳酸生成刺激，则氧化过程将会代谢累积的乳酸盐，并再生成碳酸氢盐。这将纠正代谢性酸中毒和降低阴离子间隙。

     外源性碳酸氢盐治疗乳酸酸中毒患者的作用存在争议。大多数专家认为，存在严重乳酸酸中毒和酸血症(动脉血pH<7.1)的重症患者适合使用碳酸氢盐治疗。由于左室收缩力下降、动脉血管舒张及对儿茶酚胺的反应受损，此类重度酸血症可能会引起血流动力学不稳定。

治疗概述使用碳酸氢盐治疗乳酸酸中毒患者的一般方法如下：

●哪些患者应接受治疗–我们认为，当乳酸酸中毒造成重度酸血症(即pH<7.1)时，应开始碳酸氢盐治疗。若患者的酸血症不太严重(如，pH值为7.1-7.2)，但有重度急性肾损伤(即，血清肌酐升至2倍或以上，或者少尿)，接受碳酸氢盐治疗后可能不必再透析，还可能改善生存情况。

●治疗目标–主要治疗是逆转基础疾病(如，休克)。对有乳酸酸中毒和重度酸血症的患者进行碳酸氢盐治疗时，目标在于维持动脉血pH>7.1，直至引起代谢性酸中毒的原发病程得到逆转。但如果患者有重度急性肾损伤，目标则是使动脉血pH≥7.3。

●潜在危害–快速输注碳酸氢钠可能增加二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide, PCO2)、加速乳酸盐产生、降低离子钙浓度、增大细胞外间隙及升高血清钠浓度。几乎没有证据表明任何其他缓冲剂治疗优于碳酸氢钠治疗。

●方法–对于存在乳酸酸中毒和重度酸血症的患者，如果其通气充足，我们会静脉快速输注1-2mEq/kg的碳酸氢钠。若30-60分钟后pH值仍低于7.1，则重复此剂量。

     哪些患者应接受碳酸氢盐治疗对于存在乳酸酸中毒和重度酸血症(pH<7.1且血清碳酸氢盐水平≤6mEq/L)的患者，我们建议使用碳酸氢盐治疗。

      此外，我们建议，对于酸中毒不太严重(即，pH值为7.1-7.2)但存在重度急性肾损伤(即，血清肌酐升高至2倍或以上或者少尿)的患者，给予碳酸氢盐治疗。此类患者接受碳酸氢盐治疗后可能不必再透析，还可能改善生存情况。

      如果pH≤7.1而血清碳酸氢盐水平>6mEq/L，则提示PCO2>20mmHg，这表明患者通气不足。此类患者有代谢性酸中毒合并呼吸性酸中毒，快速输注碳酸氢钠可能加重呼吸性酸中毒。这些因混合型酸中毒而出现重度酸血症的患者可能需要机械通气，以降低PCO2水平和升高pH值。

     尚缺乏数据支持在pH值低于7.1时使用碳酸氢钠治疗。但是，我们建议这类患者接受该治疗，因为碳酸氢钠或许能治疗或预防下列酸血症不良临床反应，而这些不良临床反应都可引起血流动力学不稳定：

●左室收缩力降低

●心律失常

●动脉血管舒张伴静脉收缩

●对儿茶酚胺血管加压药的反应受损

      此外，当血清碳酸氢盐浓度显著降低时，其浓度小幅改变就会对pH值产生很大影响(碳酸氢盐浓度翻倍时，例如从2mEq/L增加到4mEq/L，如果PCO2不变，pH值就会增加0.3)。碳酸氢钠输注还会增加细胞外液(extracellular fluid, ECF)容量，这种效应可能有益也可能有害，取决于患者的输注前容量状态。

     对于酸中毒不太严重(pH值为7.1或以上)的患者，我们通常不使用碳酸氢盐治疗，除非患者还存在重度急性肾损伤。最佳数据来自一项纳入389例危重患者的随机试验，试验将患者分配至静脉输注碳酸氢钠(以维持pH>7.3)组或无碳酸氢钠组，纳入的患者符合以下条件：存在代谢性酸中毒(平均血清碳酸氢盐浓度为13mmol/L)；乳酸盐升高(平均乳酸盐水平为5.8mmol/L，80%以上的患者水平≥2mmol/L)；并且酸血症不太严重(平均动脉血pH值为7.15)[11]。碳酸氢盐治疗对28日死亡率(45% vs 54%)和7日器官衰竭率(62% vs 69%)的影响无统计学意义。然而，在存在重度急性肾损伤(即，血清肌酐升高至2倍或以上或者少尿)的患者亚组中，碳酸氢盐治疗可降低28日死亡率(46% vs 63%)和透析需求率(51% vs 73%)。

      不过，患者在接受碳酸氢盐治疗前一般应充分通气，详见下文。

      碳酸氢盐治疗在心搏骤停患者中的应用详见其他专题。

治疗目标治疗的主要目标是逆转基础疾病(如，休克、脓毒症)。组织缺氧可能会造成乳酸的生成大大增加，同时往往还伴随肝脏、心脏及肾脏对乳酸的代谢性清除下降。乳酸的产生过剩及利用不足联合起来可轻易抵消通过外源性补碱来增加血清碳酸氢盐浓度的任何尝试。事实上，补碱治疗可能会加速乳酸的产生(如下所述)。因此，除非可逆转引起乳酸过度产生的病理过程，否则外源性碳酸氢盐治疗的任何效果都是短暂的。

       对存在乳酸酸中毒和重度酸血症的患者给予碳酸氢盐治疗时，我们的目标是在逆转引起代谢性酸中毒的原发病程之前，维持动脉血pH>7.1。重度急性肾损伤患者的动脉血pH值目标是≥7.3。

碳酸氢盐及替代药物治疗的潜在危害

碳酸氢盐治疗的潜在危害 — 快速输注碳酸氢钠会带来许多潜在的不良反应：

●动脉血和组织毛细血管PCO2增加

●乳酸产生加速

●降低离子钙浓度

●高钠血症

●ECF容量增加

      PCO2升高 — 输注的碳酸氢盐必须经过几个代谢步骤才能有效提高pH值。首先，与氢离子结合形成H2CO3。然后，H2CO3脱水形成二氧化碳(CO2)和水(H2O)。CO2必须通过循环和呼吸从其生成组织和机体清除。如果不能有效清除输注碳酸氢盐所产生的CO2，则由此导致的PCO2升高将会阻碍碳酸脱水分解，pH值也将不会升高。因此，充足的灌注和通气是有效应用外源性碳酸氢盐的必要条件。

     即使通气充足，快速输注碳酸氢盐也可能会暂时性升高局部组织PCO2。CO2可轻易穿透细胞膜，因此即使动脉血pH值增加，这种组织PCO2升高也可能加重细胞内酸中毒。这种组织内与全身动脉血酸碱参数不一致的现象在循环衰竭患者中更明显[13,14]。

      输注碳酸氢盐时，脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)pH值可能也会降低，原因如下：首先，上文提到的机制会增加脑和脑脊液中的局部PCO2；其次，全身性酸血症的改善(即，动脉血pH值升高)会减少对过度通气的驱动，从而造成全身性PCO2升高。任何全身性和/或局部PCO2升高都会在脑脊液中得到迅速反映。相比之下，血流中碳酸氢盐浓度升高仅能缓慢地传输至脑脊液。由于脑脊液碳酸氢盐浓度的升高没有脑脊液PCO2快，可能会出现“反常”的脑脊液pH值降低，这种现象与神经系统表现恶化有关。

     乳酸产生加速 — 酸血症会通过抑制糖酵解而抑制乳酸生成，这个过程主要由磷酸果糖激酶活性降低所介导[17]。因此，给予外源性碳酸氢盐以增高pH值可能会加速乳酸的产生。

      对钙、钠和ECF容量的影响 — pH值升高可降低离子钙浓度，这可能会对心脏功能产生不良影响[9,18]。碳酸氢钠常以高张溶液(8.4%)的形式输注，因此含50mEq碳酸氢钠的1安瓿50mL溶液(1000mmol/L)将使体重70kg的患者血清钠浓度升高约1mEq/L，ECF容量增加约250mL。

      碳酸氢盐治疗的替代疗法 — 鉴于碳酸氢钠治疗用于乳酸酸中毒患者的局限性和潜在有害影响，有研究者评估了其他缓冲剂：

●氨丁三醇(tris-hydroxymethyl aminomethane, THAM)是一种氨基醇，可通过其氨基(NH2)部分(pKa=7.7)缓冲氢离子。THAM的潜在优势在于可降低CO2，而碳酸氢盐(HCO3)会产生CO2。

●carbicarb由碳酸钠(Na2CO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)等摩尔混合而成，产生的CO2比HCO3少。

●二氯醋酸盐(dichloroacetate, DCA)是一种在研药物，可增加丙酮酸脱氢酶的活性，从而加速线粒体中的丙酮酸盐氧化，加速乳酸代谢。

      这些NaHCO3替代疗法均经过了研究，尽管有一些理论优势，但均未被证实更有效或更安全。此外，美国没有这些药物供应。

      治疗方法对于重度乳酸酸中毒导致重度酸血症(pH<7.1且血清碳酸氢盐浓度≤6mEq/L)的危重患者，我们建议采取以下方法给予碳酸氢盐治疗：

●确保患者通气充足；这是乳酸酸中毒患者有效使用外源性碳酸氢盐治疗的一个必要条件。在非插管的重度酸血症患者中，对代谢性酸中毒的恰当通气反应至少要使PCO2降至15mmHg，通常降至10-12mmHg。

●如果碳酸氢盐治疗升高了pH值，则可降低离子钙浓度并引起不良的血流动力学后果。理想情况下，应测量离子钙浓度，若发现降低则进行治疗。然而，在很多机构中，可能不容易在要求的时间内进行该测量。在这种情况下，如果血压下降或没有改善，并且离子钙浓度可能较低，则应考虑经验性输注钙剂。

●如果通气充足，对于重度乳酸酸中毒的患者(pH<7.1)，应静脉快速输注碳酸氢钠，剂量为1-2mEq/kg。30-60分钟后应测量血清电解质及血液pH值，若重度乳酸酸中毒仍然存在(pH<7.1)，则再次给予相同剂量的碳酸氢钠。

       我们更喜欢这种经验性的碳酸氢盐给药方法，而不是根据“碳酸氢盐分布容积(bicarbonate distribution space)”来计算其剂量。碳酸氢盐分布容积是一个虚拟概念，并非真实存在的解剖空间。其大小因代谢性酸中毒程度而存在明显差异。此外，由于碳酸氢盐可迅速产生或分解，其表观分布容积可发生巨大变化。

●如果数剂NaHCO3治疗未能使pH＞7.1，并且已实施其他所有适当的治疗干预，则应使用NaHCO3近等张溶液继续NaHCO3治疗。该溶液的配制方法是，将3安瓿NaHCO3溶液(8.4%)加入1L的5%葡萄糖水溶液(5% dextrose in water, D5W)，形成150mEq/L的NaHCO3 D5W。这种溶液的优势是具有相对等张性，但会增加患者的容量。如有容量超负荷的问题并且肾脏功能受损，可启动透析治疗。

●透析治疗对其他方法难治的乳酸酸中毒可能特别有效。通常采用持续性透析治疗来最大程度控制血流动力学问题。这种干预的几个优势包括：

•给予碳酸氢盐的同时能维持或改善容量状态

•避免高张

•维持离子钙浓度正常

•清除乳酸酸中毒相关的毒素(如，二甲双胍、乙醇)

学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “Society guideline links: Fluid and electrolyte disorders in adults”)

总结与推荐

●外源性碳酸氢盐治疗在乳酸酸中毒患者中的作用存在争议。大多数专家认为，重度乳酸酸中毒导致动脉血pH<7.1且血清碳酸氢盐浓度≤6mEq/L的重症患者可使用碳酸氢盐治疗。由于左室收缩力下降、动脉血管舒张及对儿茶酚胺的反应受损，此类重度酸血症可能会引起血流动力学不稳定。

●使用碳酸氢盐治疗乳酸酸中毒患者的一般方法如下：

•乳酸酸中毒的主要治疗是逆转基础疾病(如，休克)。

•如果乳酸酸中毒造成重度酸血症(动脉血pH<7.1，通常伴有血清碳酸氢盐浓度≤6mEq/L)，我们建议采用碳酸氢钠治疗而非不给予补碱治疗(Grade 2C)。

对于存在乳酸酸中毒和重度酸血症的患者，碳酸氢盐治疗的目标是在引起代谢性酸中毒的原发病程得到逆转前维持动脉血pH>7.1。

对于存在乳酸酸中毒和重度酸血症的患者，若通气充足，我们会静脉快速输注1-2mEq/kg碳酸氢钠。如果30-60分钟后动脉血pH值仍低于7.1，则重复给予该剂量。

•对于乳酸酸中毒造成不太严重的酸血症(即，动脉血pH值为7.1-7.2)的患者，若还存在重度急性肾损伤(即，血清肌酐升高至2倍或以上或者少尿)，我们建议碳酸氢钠治疗而非不给予补碱治疗(Grade 2B)。我们通常将这类患者的pH目标值定为7.3或以上。对于动脉血pH≥7.1的患者，如果无重度急性肾损伤，我们通常不给予碳酸氢钠。

•快速输注碳酸氢钠可能会增加二氧化碳分压(PCO2)、加速乳酸产生、降低离子钙浓度、扩大细胞外间隙、升高血清钠浓度。

•几乎没有证据表明任何其他缓冲剂治疗优于碳酸氢盐治疗。